Encéphalite à Ac anti-Hu (ANNA-1)
Anti-Hu (ANNA-1)
Les anticorps anti-Hu, aussi appelés ANNA-1 (Anti-Neuronal Nuclear Antibody type 1), ciblent spécifiquement des antigènes nucléaires neuronaux.
Les anticorps anti-Hu reconnaissent une famille de protéines neuronales nucléaires appelées Hu (HuD, HuC, Hel-N1, HuR).
Ce sont des protéines de liaison à l’ARN impliquées dans la stabilité et la traduction des ARN messagers neuronaux.
➡️ Localisation : noyau des neurones du système nerveux central et périphérique.
➡️ Fonction : régulation post-transcriptionnelle des ARN.
Dans certains cancers, notamment le carcinome à petites cellules du poumon (>85% des cas), les cellules tumorales expriment de façon ectopique des protéines Hu :
- HuD (la plus spécifique)
- HuC
- Hel-N1 / HuB
- HuR
Le système immunitaire produit alors des anticorps anti-Hu qui réagissent à la fois :
- contre ces protéines neuronales → expliquant les syndromes paranéoplasiques neurologiques
- contre les cellules tumorales qui expriment HuD et protéines associées
Manifestations cliniques hétérogènes :
- Les neuropathies sont aux premiers plans
- Y sont associées :
- des signes d'encéphalite limbique (essentiellement un déclin cognitif)
- des signes cérébelleux
- des atteintes des paires crâniennes
- des signes de dysautonomie prédominant sur l'appareil digestif.
Rhombencéphalite Atteinte fréquente
Manifestations :
– Diplopie, ophtalmoplégie
– Dysphagie, dysarthrie
– Troubles du contrôle respiratoire
– Hoquet incoercible
– Nystagmus, vertiges
– Ataxie cérébelleuse associée
Dysautonomie Souvent associée aux formes diffuses.
Manisfestations :
- Gastroparésie, constipation sévère ou iléus +++
- Hypotension orthostatique
- Tachycardie ou bradycardie inappropriée
- Troubles urinaires (rétention, incontinence)
- Troubles sudoraux
Myélopathie Atteinte longitudinale souvent sévère.
Manifestations :
- Paraparésie ou tétraparésie d’installation subaiguë
- Troubles sensitifs diffus
- Amyotrophie et fasciculations
- Troubles sphinctériens précoces
Encéphalite limbique C’est la forme la plus typique.
Manisfestations :
- Troubles mnésiques sévères (mémoire récente)
- Désorientation, confusion fluctuante
- Troubles du comportement : agitation, irritabilité, apathie
- Crises d’épilepsie focales ou généralisées
- Troubles du sommeil
Cérébellite Moins fréquente mais possible.
Manisfestations :
- Ataxie cérébelleuse (marche, tronc, membres)
- Dysmétrie, tremblements
- Dysarthrie cérébelleuse
Neuropathie Une des formes les plus caractéristiques des anti-Hu.
Manisfestations :
- Ataxie proprioceptive majeure (marche impossible)
- Areflexie ou hyporéflexie
- Douleurs neuropathiques diffuses
- Perte du sens vibratoire et du sens de position
- Déficit non systématisé (non radiculaire) → très évocateur
– Liquide clair
– Hyperprotéinorachie modérée : 0,6 à 1,5 g/L (parfois > 2 g/L formes sévères)
– Pléiocytose modérée : 5–50 cellules/mm³ (souvent lymphocytaires)
– Absence d’hypoglycorachie
– Bande oligoclonale dans 80 % des cas
– IL-6 légèrement à modérément augmentée (10–50 pg/mL) Anomalies EEG fréquentes :
Ralentissement diffus de l’activité de fond
– Activité thêta–delta généralisée
– Encéphalopathie diffuse
– Corrélée à l’altération de la conscience
Ralentissement focal
– Temporal (uni- ou bilatéral)
– Parfois frontal
– En lien avec l’atteinte limbique anti-Hu
Activités épileptiformes :
– Pointes ou pointes-ondes focales (souvent temporales)
– Décharges périodiques focales (plus rares)
– Crises électrographiques possibles
– Statut épileptique non convulsif décrit 1. IRM initialement normale (fréquent)
– IRM normale dans 30–50 % des cas au début
– Anomalies parfois retardées (semaines)
– L’IRM normale n’exclut pas le diagnostic
2. Atteinte limbique (la plus typique)
Localisation :
– Lobes temporaux médians
– Hippocampe
– Amygdale
– Cortex entorhinal
Atteinte :
– Unilatérale ou bilatérale
– Souvent asymétrique
Séquences :
– Hypersignal T2 / FLAIR
– Peu ou pas de rehaussement gadoliné
– Rare effet de masse
3. Atteintes extra-limbiques (fréquentes dans l’anti-Hu)
– Cortex cérébral diffus
– Substance blanche
– Noyaux gris centraux
– Tronc cérébral
– Cervelet
Caractéristiques :
– Hypersignal T2/FLAIR
– Non systématisées
– Parfois migratrices
4. Absence de rehaussement significatif
– Rehaussement gadoliné absent ou discret
– Non constant
– Contrairement aux encéphalites infectieuses
5. Évolution vers l’atrophie (stade tardif)
– Atrophie hippocampique et temporale
– Atrophie corticale focale ou diffuse
– Séquelles fréquentes malgré traitement tumoral
– Corrélée à un mauvais pronostic neurologique
Lucchinetti CF et al. Paraneoplastic and oncologic profiles of patients seropositive for ANNA1. Neurology. 1998
Méthodes
- Une cohorte de 162 patients adultes ANNA-1 positifs présentant une symptomatologie neurologique a été analysée après exclusion de 42 cas, comprenant des patients évalués à la Mayo Clinic (70) et hors ce centre (92) afin d’apprécier un biais de recrutement.
Résultats
- La cohorte de 162 patients ANNA-1 positifs était majoritairement composée de femmes (2:1), d’âge moyen autour de 65 ans, avec une quasi-constante notion de tabagisme. La mortalité était élevée (≈ 35–40 %). Le titre médian d’ANNA-1 était élevé.
- Un cancer était identifié chez 87–91 % des patients, le plus souvent un cancer bronchique à petites cellules (CBPC), fréquemment occulte au diagnostic initial. Une recherche tumorale approfondie (IRM thoracique, médiastinoscopie, thoracotomie) permettait souvent de révéler un CBPC limité, parfois diagnostiqué uniquement à l’autopsie. Un second cancer primitif coexistait dans 13 % des cas.
- Les manifestations étaient majoritairement subaiguës et précédaient le diagnostic de cancer dans > 95 % des cas, avec un délai moyen de 8 à 11 mois.
- La neuropathie constituait la manifestation neurologique initiale la plus fréquente. Le spectre était large et souvent multifocal : syndrome cérébelleux, encéphalite limbique (déclin cognitif ± crises), neuropathies crâniennes (notamment surdité neurosensorielle), dysautonomie, syndrome de Lambert-Eaton, et plus rarement myélopathie ou neuronopathie motrice.
- Environ 23 % des patients développaient une dysmotilité gastro-intestinale, parfois inaugurale, allant de la gastroparésie à la pseudo-occlusion, souvent sans neuropathie somatique associée.
- Le LCR était anormal dans deux tiers des cas, le plus souvent par hyperprotéinorachie isolée, y compris chez des patients à atteinte périphérique pure.
- Les traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, échanges plasmatiques, IgIV, cyclophosphamide) se sont révélés inefficaces, sans amélioration clinique significative.
Discussion :
- Les syndromes paranéoplasiques associés aux anticorps ANNA-1 (anti-Hu) présentent des manifestations neurologiques et digestives hétérogènes, souvent trompeuses, et sont le plus souvent associés à un cancer bronchique à petites cellules (CBPC) occulte.
- Le spectre neurologique comprend principalement neuropathies, atteintes cérébelleuses, dysautonomie et une surdité neurosensorielle subaiguë particulièrement évocatrice chez le fumeur.
- Sur le plan digestif, ANNA-1 est un marqueur clé des dysmotilités gastro-intestinales paranéoplasiques, notamment la pseudo-occlusion intestinale.
- La sérologie ANNA-1 impose une recherche tumorale thoracique agressive, même en présence d’un autre cancer. Les traitements immunosuppresseurs sont peu efficaces, l’évolution dépendant essentiellement du traitement du cancer sous-jacent.
- Kelley BP, Patel SC, Marin HL, Corrigan JJ, Mitsias PD, Griffith B. Autoimmune encephalitis: pathophysiology and imaging review of an overlooked diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2017;38(6):1070-1078. doi:10.3174/ajnr.A5086
- Lucchinetti CF, Kimmel DW, Lennon VA. Paraneoplastic and oncologic profiles of patients seropositive for type 1 antineuronal nuclear autoantibodies. Neurology. 1998;50(3):652-657. doi:10.1212/WNL.50.3.652
Date de dernière mise à jour : 23/12/2025