Cloxacilline (Orbénine®)

La cloxacilline est une pénicilline M qui comme toutes les ß-lactamines présente une activité bactéricide temps dépendante. Le breakpoint pour l'oxacilline des Staphylococcus aureus Meti-S est de 2 mg/l (EUCAST). Les concentrations d'oxacilline doivent donc se situer au-dessus de 10 mg/L au minimum sans dépasser 50 mg/L.  Au-delà, le surdosage expose à des complications neurologiques (confusion, convulsions, encéphalopathie, coma) et rénales (IRA). Avec une demi-vie d'environ 45 min, en perfusion discontinue, la cloxacilline doit être administrée de 4 à 6 fois par jour. Cependant plusieurs études montrent que la perfusion continue des ß-lactamines améliore les données de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) in vitro et également l'évolution clinique des patients de soins intensifs (1). Plusieurs études ont confirmé également pour la cloxacilline l'amélioration des données de PK/PD  (2, 3) mais il n'existe pas encore d'étude prouvant un bénéfice clinique à ce mode d'administration.

Protocole MIR Nice : compte tenu de meilleures données de PK/PD, d'une réduction du temps infirmier et d’une facilitation des dosages pharmacologiques, la perfusion continue sera privilégiée.

La stabilité de la cloxacilline est concentration, solution and température dépendantes (4). La baisse du pH dépendante de la solution de dilution (sérum glucosé 5% (pH ~4), salé isotonique (pH 5-6) ou eau pour préparation injectable (pH 5.8)) et de la concentration diminue la stabilité de la solution. Ainsi à très forte concentration (250 mg/ml) dans du sérum physiologique ou du glucosé 5%, la cloxacilline précipite mais est stable dans l'eau PPI pendant 24 h (5).

La cloxacilline pourrait ainsi être administrée en 24h en seringue de 50 ml à une concentration de 250 mg/ml diluée par de l'eau PPI. Cependant à cette concentration, l'osmolarité de la solution dépasse fréquemment les 600 mOsm/l et augmente l'intolérance vasculaire à l'origine de veinite ou de thrombose veineuse (3,6). Il semble donc plus sûr d'administrer la cloxacilline à une concentration de 125 mg/ml (6 g par seringue) soit 2 seringues par jour pour des posologies journalières standards. A la concentration de 125 mg/ml, la cloxacilline est stable 24 heures pour tous les solvants (Sérum physiologique, Eau PPI, Sérum glucosé 5%).

Protocole MIR Nice :

• Administration de la dose journalière en 2 perfusions continues de 12 heures dans seringue de 50 cc diluée préférentiellement à l'eau PPI.

Les posologies recommandées pour les infections sévères à S. aureus sont de 100 à 200 mg/Kg selon le degré de sévérité. La plupart des publications estiment qu'une dose de 8 à 12 g/jour de cloxacilline est suffisante pour atteindre la cible thérapeutique. Une posologie d'attaque à 150 mg/Kg nous semble être suffisante en terme d'efficacité bactériologique et de sécurité d'utilisation à la condition d'un dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation posologique. Compte tenu de l'administration continue sur 24 h, un bolus de 30 mg/Kh  de cloxacilline sur 1 heure sera administré avant de débuter la perfusion continue.

Protocole MIR Nice :

• Débuter la cloxacilline à 150 mg/jour
• Perfusion continue avec bolus initial à 30mg/Kg.
• Dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation.

Il n’est pas recommandé d’adapter les posologies de cloxacilline à la fonction rénale (GPR). Cependant, en réanimation le surdosage est fréquent lorsque les patients sont traités à forte posologie (>150 mg/Kg) et présente une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) (7). L'expérience récente du service va dans le même sens puisque sur 7 patients, à doses non significativement différentes (136 mg/Kg vs 157 mg/Kg, p=0.89), la cloxacillinémie était significativement surdosée lorsque la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/mn (119 mg/l vs 35.9 mg/l, p=0.057). Ainsi, il est recommandé de doser la cloxacillinémie dans toutes les situation de MIR devant une très forte variabilité interindividuelle (2) et en cas d'insuffisance rénale (Cl < 30 ml/mn) de réduire les doses (7).

Protocole MIR Nice :

• Réduction des doses à 100 mg/Kg de cloxacilline en cas de clairance inférieure à 30 ml/mn.
• Dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation.

1. Lee YR, 2018.Continuous infusion versus intermittent bolus of beta-lactams in critically ill patients with respiratory infections: a systematic review and meta-analysis. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2018, 43:155–170. https://doi.org/10.1007/s13318-017-0439-5
2. Verdier MC. Assessment of interindividual variability of plasma concentrations after administration of high doses of intravenous amoxicillin or cloxacillin in critically ill patients. J Chemother 2011, 23:277–281. https://doi.org/10.1179/joc.2011.23.5.277
3. Courjon J. A Population Pharmacokinetic Analysis of Continuous Infusion of Cloxacillin during Staphylococcus aureus Bone and Joint Infection. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Nov 17;64(12):e01562-20. doi: 10.1128/AAC.01562-20.
4. Walker, S.E. Concentration and Solution Dependent Stability of Cloxacillin Intravenous Solutions. Can. J.Hosp. Pharm.1998,51, 13–19.doi:10.4212/cjhp.v51i1.1898
5. Loeuille G. Stability Studies of 16 Antibiotics for Continuous Infusion in Intensive Care Units and for Performing Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy   Antibiotics. 2022 Mar 29;11(4):458. doi: 10.3390/antibiotics11040458.
6. Guillois G. Ph, osmolarity : what s actually injected into the veins of ptients ? IS ACTUALLY INJECTED INTO THE VEINS OFPATIENTS ? Revue pharmaceutique des disp.medicaux, 2021. 
7. Neuville M. Systematic overdosing of oxa- and cloxacillin in severe infections treated in ICU: risk factors and side effects. Ann Intensive Care. 2017 Dec;7(1):34. doi: 10.1186/s13613-017-0255-8