Méthotrexate (Intoxication)

Après surdosage systémique, les signes cliniques les plus souvent rencontrés sont :

- aplasie médullaire avec risques infectieux et hémorragiques.

- insuffisance rénale aiguë parfois irréversible

- neurotoxicité périphérique

- cytolyse hépatique

L'insuffisance rénale aiguë est liée à la précipitation de cristaux de méthotrexate insoluble en milieu acide.

Elle reste cependant rare (1.8% des chimiothérapies à très haute dose) avec une mortalité induite de 4.4%.

L'apparition d'une insuffisance rénale est corrélée au dosage de méthotrexate > 5-10 µmol/L à 24 heures, > 1.0 µmol/L à 48 heures et > 0.1 µmol/L à 72 heures.

Intoxication ou surexposition au méthotrexate

Il n'existe pas de consensus sur la définition de l'intoxication.

L'OMEDIT définit :

Le Retard d'élimination nécessitant l'adaptation du sauvetage par acide folinique :

Méthotrexatémie entre 3 et 10 µmol/L à 48 heures et créatinine < 1.5 la valeur basale.

L'intoxication ou surexposition demandant l'adjonction de thérapeutiques spécifiques en plus du sauvetage par acide folinique :

Méthotrexatémie > 10 µmol/L à 48 heures,
Méthotrexatémie entre 3 et 10 µmol/L à 48 heures et créatinine > 1.5 la valeur basale.

On peut également se baser sur les indications d'administration de Voraxaze® délivrées par le fabriquant plus précises car tenant compte du type de protocole d'injection.

Retard d'élimination

Le traitement repose sur l'hydratation et la diurèse alcaline associées au sauvetage par acide folique selon les concentrations de méthotrexate (Cf. méthotrexate forte dose).

L'acide folique sera poursuivi jusqu'à obtention d'une méthotréxatèmie < 0.05 µmol/L.

Intoxication ou surexposition

Lors d'intoxication au méthotrexate notamment si une insufisance rénale apparaît, l'hyperhydratation/alcalinisation et le traitement de sauvetage par acide folique ne suffisent plus à pallier la toxicité.

Deux traitements peuvent être proposer :

- l'hémodialyse intermittente sur dialyseur à haute perméabilité

- la carboxypeptidase G2

L'hyperhydratation/alcalinisation et le traitement de sauvetage par acide folique seront poursuivies dans la mesure du possible jusqu'à négativation des taux de méthotrexate.

Traitements d'appoint des intoxications au méthotrexate

HDi avec dialyseur haute perméabilité

Le méthotrexate est une petite molécule (454 kD) fixée à 50 % aux protéines plasmatiques.

La clairance en hémodialyse avec un dialyseur à haute perméabilité est de 92 +/- 10 ml/mn.

La séance sera prolongée à 6 heures avec un volume de dialysat standard de 500 ml/mn et un débit sang minimum de 250 ml/mn permettant une réduction moyenne du méthotrexate de 75% (42-94%).

Le rebond post-dialytique nécessite de réitérer les séances à plusieurs reprises.

Carboxypeptidase-G2 ou glucarpidase (Voraxaze^®)

La carboxypeptidase est une enzyme recombinante qui hydrolyse les molécules de la famile des folates dont le méthotrexate. Son action est rapide (98% en 15 mn) mais par sa taille importante, limitée au compartiment extracellulaire.

L'injection doit être réalisé le plus tôt possible au maximum dans les 96 heures.

Le produit est en ATU nominative. Atu nominative 1 (423.6 Ko)

L'acide folique doit être arrêté 2 heures avant l'injection et repris 2 heures après.

Le Voraxaze^® se présente sous forme de lyophilisat de 1000 UI par flacon à reconstituer dans 1ml de sérum salé à 0.9%. Le prix d'un flacon est d'environ 7.000€.

La posologie est de 50 UI/Kg en 1 injection en bolus de 5 mn sans dépasser 4000 UI. La réinjection n'est pas conseillée quelque soit le taux résiduel de méthotrexate.