Cloxacilline (Orbénine®)

Comment administrer la cloxacilline : perfusion continue

La cloxacilline est une pénicilline M qui comme toutes les ß-lactamines présente une activité bactéricide temps dépendante. Le breakpoint pour l'oxacilline des Staphylococcus aureus Meti-S est de 2 mg/l (EUCAST). Les concentrations d'oxacilline doivent donc se situer au-dessus de 10 mg/L au minimum sans dépasser 50 mg/L. Au-delà, le surdosage expose à des complications neurologiques (confusion, convulsions, encéphalopathie, coma) et rénales (IRA). Avec une demi-vie d'environ 45 min, en perfusion discontinue, la cloxacilline doit être administrée de 4 à 6 fois par jour. Cependant plusieurs études montrent que la perfusion continue des ß-lactamines améliore les données de pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) in vitro et également l'évolution clinique des patients de soins intensifs (1). Plusieurs études ont confirmé également pour la cloxacilline l'amélioration des données de PK/PD (2, 3) mais il n'existe pas encore d'étude prouvant un bénéfice clinique à ce mode d'administration.

Protocole MIR Nice : compte tenu de meilleures données de PK/PD, d'une réduction du temps infirmier et d’une facilitation des dosages pharmacologiques, la perfusion continue sera privilégiée.

Quel rythme et quelle dilution : 2 perfusions continues de 12 heures dans seringue de 50 cc diluée à l'eau PPI.

La stabilité de la cloxacilline est concentration, solution and température dépendantes (4). La baisse du pH dépendante de la solution de dilution (sérum glucosé 5% (pH ~4), salé isotonique (pH 5-6) ou eau pour préparation injectable (pH 5.8)) et de la concentration diminue la stabilité de la solution. Ainsi à très forte concentration (250 mg/ml) dans du sérum physiologique ou du glucosé 5%, la cloxacilline précipite mais est stable dans l'eau PPI pendant 24 h (5).

La cloxacilline pourrait ainsi être administrée en 24h en seringue de 50 ml à une concentration de 250 mg/ml diluée par de l'eau PPI. Cependant à cette concentration, l'osmolarité de la solution dépasse fréquemment les 600 mOsm/l et augmente l'intolérance vasculaire à l'origine de veinite ou de thrombose veineuse (3,6). Il semble donc plus sûr d'administrer la cloxacilline à une concentration de 125 mg/ml (6 g par seringue) soit 2 seringues par jour pour des posologies journalières standards. A la concentration de 125 mg/ml, la cloxacilline est stable 24 heures pour tous les solvants (Sérum physiologique, Eau PPI, Sérum glucosé 5%).

Protocole MIR Nice :

Administration de la dose journalière en 2 perfusions continues de 12 heures dans seringue de 50 cc diluée préférentiellement à l'eau PPI.

Posologies des infections sévères de MIR : 150 mg/Kg

Les posologies recommandées pour les infections sévères à S. aureus sont de 100 à 200 mg/Kg selon le degré de sévérité. La plupart des publications estiment qu'une dose de 8 à 12 g/jour de cloxacilline est suffisante pour atteindre la cible thérapeutique. Une posologie d'attaque à 150 mg/Kg nous semble être suffisante en terme d'efficacité bactériologique et de sécurité d'utilisation à la condition d'un dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation posologique. Compte tenu de l'administration continue sur 24 h, un bolus de 30 mg/Kh de cloxacilline sur 1 heure sera administré avant de débuter la perfusion continue.

Protocole MIR Nice :

Débuter la cloxacilline à 150 mg/jour
Perfusion continue avec bolus initial à 30mg/Kg.
Dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation.

Rein et cloxacilline : réduction des doses en MIR

Il n’est pas recommandé d’adapter les posologies de cloxacilline à la fonction rénale (GPR). Cependant, en réanimation le surdosage est fréquent lorsque les patients sont traités à forte posologie (>150 mg/Kg) et présente une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn) (7). L'expérience récente du service va dans le même sens puisque sur 7 patients, à doses non significativement différentes (136 mg/Kg vs 157 mg/Kg, p=0.89), la cloxacillinémie était significativement surdosée lorsque la clairance de la créatinine était inférieure à 30 ml/mn (119 mg/l vs 35.9 mg/l, p=0.057). Ainsi, il est recommandé de doser la cloxacillinémie dans toutes les situation de MIR devant une très forte variabilité interindividuelle (2) et en cas d'insuffisance rénale (Cl < 30 ml/mn) de réduire les doses (7).

Protocole MIR Nice :

Réduction des doses à 100 mg/Kg de cloxacilline en cas de clairance inférieure à 30 ml/mn.
Dosage systématique de la cloxacillinémie à 48 h pour réadaptation.